（文章來源：校史研究通訊 2014年第9期   作者：徐輝碧）     “文革”后，1978年，國家百廢待興。在科學(xué)發(fā)展的信息方面，也與世界隔絕多年了。學(xué)校發(fā)動教師大興調(diào)查研究，了解本學(xué)科國外在研究什么？徐輝碧是學(xué)無機(jī)化學(xué)的，她在北京圖書館的有關(guān)期刊上，第一次看到了“生物無機(jī)化學(xué)”，這深深地吸引了她的注意和興趣。1979年，學(xué)校通知她去美國做訪問學(xué)者，并要她提出具體研究方向。當(dāng)朱九思找她個別談話時，她明確回答去學(xué)習(xí)、研究“生物無機(jī)化學(xué)”。她告訴九思同志：“因自己沒有學(xué)過生物化學(xué)，會遇到困難。有些同志勸我不要如此選擇。但想到這個新興交叉學(xué)科，國內(nèi)幾乎是空白，還是想迎著困難上。” 九思同志回答說：“就這么定了，不能改了，你會學(xué)好的。”1979年11月5日，徐輝碧和李再光、鄒海明、徐則昆、葉能安五人，肩負(fù)著學(xué)校的重托，到了美國加州大學(xué)圣迭戈分校。 第一部分：1982—1984初期的工作 1982年初，生物無機(jī)科研組成立： 1981年11月徐輝碧從美國作為訪問學(xué)者兩年后回校，學(xué)校領(lǐng)導(dǎo)十分重視。1981年12月朱九思校長親自主持專題匯報(bào)會，參加會議的有：科研處、人事處、圖書館---等部門的負(fù)責(zé)同志。徐輝碧匯報(bào)了在美國加州大學(xué)圣迭戈分校Dr. Schrauzer實(shí)驗(yàn)室從事生物無機(jī)化學(xué)研究兩年的情況。她在國外期刊參與發(fā)表論文3篇，回國后打算從事生物微量元素硒的研究。朱九思同意成立生物無機(jī)化學(xué)科研組；人事處與化學(xué)系同意解決人員安排；科研處王家金處長立即表示提供5萬元科研經(jīng)費(fèi)，解決兩間實(shí)驗(yàn)用房；圖書館館長表示增加訂購10種有關(guān)中外文期刊。至此，我校生物無機(jī)化學(xué)科研組正式成立。 生物無機(jī)化學(xué)科研組第一個研究課題：硒酵母的制備及其功能研究。 根據(jù)美國Dr. Schrauzer研究硒酵母的一般原理（因保密，不了解具體情況）推測，我們制定了實(shí)驗(yàn)方案。參加人有徐輝碧、廖寶涼、周井炎、黃開勛、何佳文、閻銘榕等。白手起家建立了滅菌室，經(jīng)過大家努力，不到一年，得到了硒酵母，其中硒化合物主要是硒代蛋氨酸。湖北醫(yī)學(xué)院田鴻生教授實(shí)驗(yàn)室對硒酵母進(jìn)行大鼠肺癌模型、可移植路易斯肺癌等作用的研究，結(jié)果表明：抑癌率到達(dá)40-50%。1983年9月，湖北省科委主持鑒定，結(jié)論：硒酵母在國內(nèi)是首次研制成功，可制訂臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行試驗(yàn)。后與哈爾濱大關(guān)節(jié)病研究所合作，初步完成了臨床試驗(yàn)。硒酵母技術(shù)由該所轉(zhuǎn)給了東北一制藥廠。 “云南個舊錫礦工人肺癌早期預(yù)報(bào)”的研究 1983年，國家科委發(fā)布信息征求 “云南個舊錫礦工人肺癌早期預(yù)報(bào)和防治”項(xiàng)目的參加單位（要面試）。這個項(xiàng)目是周恩來總理生前親自布置的。基于我們在“化學(xué)模式識別在生物微量元素譜研究中的應(yīng)用”有一定的基礎(chǔ)，于是，徐輝碧去參加了“云錫”的面試后，獲準(zhǔn)立項(xiàng)。由于項(xiàng)目涉及生物醫(yī)學(xué)、分析化學(xué)、計(jì)算機(jī)模式識別等，我校參加人有化學(xué)系：徐輝碧、黃開勛、周井炎、范華漢、高秋華、何佳文、王萬春、易紫蘭、張羅平、錢曉良等及圖像所李德華教授。我們與云錫研究所的同志，密切合作，獲國家科委基金資助（國家自然科學(xué)基金的前身）。在三年期間（1983-1985），同志們奔波在武漢-云南個舊之間十幾次，基本完成了這項(xiàng)艱巨的任務(wù)。1986年湖北省科委主持鑒定，結(jié)論：微量元素譜預(yù)報(bào)云南個舊錫礦工人肺癌有一定的應(yīng)用價值。 1983年獲批“無機(jī)化學(xué)”碩士點(diǎn),研究方向是生物無機(jī)化學(xué)，還參與了學(xué)校獲批的我國第一個“生物醫(yī)學(xué)工程”博士點(diǎn)申報(bào) 1983年我們申報(bào)并獲批了“無機(jī)化學(xué)”碩士點(diǎn)，重點(diǎn)研究方向是生物無機(jī)化學(xué)。隊(duì)伍成員是無機(jī)化學(xué)教研室和分析化學(xué)教研室。 “無機(jī)化學(xué)”碩士點(diǎn)的建立為科研組的工作提供了很好的條件。1983年入學(xué)的第一個生物無機(jī)化學(xué)碩士研究生是張羅平。由于她的長期不懈努力，2012年她被聘請為美國加州伯克利大學(xué)（University of California, Berkeley）科研正教授。1983年我校由王君健教授牽頭，康華光教授、徐輝碧教授組成三個研究方向，共同申報(bào)并獲批了我國第一個“生物醫(yī)學(xué)工程”博士點(diǎn)。1990年后，徐輝碧在在這個博士點(diǎn)招收研究生。 中國無機(jī)化學(xué)會決定：全國第一屆生物無機(jī)化學(xué)會1984年在我校舉行 1983年9月徐輝碧和廖寶涼參加了在安徽屯溪舉行的全國第2屆無機(jī)化學(xué)會。會上，王夔、倪嘉纘召集與會的生物無機(jī)化學(xué)代表首次討論了如何發(fā)展我國生物無機(jī)化學(xué)的有關(guān)問題。后經(jīng)商定，1984年11月在我校召開全國第一屆生物無機(jī)化學(xué)會議。從此，我校與全國生物無機(jī)化學(xué)界緊密聯(lián)系，學(xué)術(shù)帶頭人王夔、倪嘉纘院士三十年來一直關(guān)心、指導(dǎo)我們的工作。 長遠(yuǎn)研究方向的思考 在“硒與癌”關(guān)系的研究中，如何進(jìn)行硒的生物效應(yīng)機(jī)理的基礎(chǔ)研究，探討一個相對長遠(yuǎn)、穩(wěn)定的研究方向是我們思考的重要問題。通過閱讀了大量國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)，似乎有點(diǎn)眉目。臨門一腳是在1983年，稽汝運(yùn)院士推薦徐輝碧參加在上海舉行的“國際化學(xué)致癌機(jī)理學(xué)術(shù)討論會”得到的啟示。會上，英國Willans教授 在報(bào)告中指出：“缺硒會導(dǎo)致活性氧自由基的增加，這如同癌癥發(fā)生。” 中科院生物物理所忻文娟教授做了 “活性氧自由基與癌癥關(guān)系”的報(bào)告。通過這次會，徐輝碧明確提出研究的切入點(diǎn)：硒與活性氧自由基(ROS)作用，并和科研組的同志取得了共識。于是，科研組初步確立了相對長遠(yuǎn)、穩(wěn)定的研究方向：“重要疾病中硒與活性氧自由基(ROS)作用的基礎(chǔ)研究”。 第二部分：1984—1993硒與活性氧自由基(ROS)作用的系統(tǒng)研究 硒與脂質(zhì)過氧自由基（ROO˙）、超氧陰離子（O2ˉ˙）、羥基自由基（˙OH）、單線態(tài)氧（1O2）等的作用及其機(jī)理的研究 用電子自旋共振（ESR）證實(shí)了硒化合物是脂質(zhì)過氧自由基的清除劑 文獻(xiàn)告訴我們，硒化合物的抗氧化作用的機(jī)理之一可能是硒作為自由基的清除劑，但長期以來未被實(shí)驗(yàn)用ESR證實(shí)。第一個研究生張羅平的碩士論文就是針對這個問題而設(shè)計(jì)進(jìn)行的。用卵磷脂作為生物膜的模型體系，在低溫下經(jīng)紫外線輻照可產(chǎn)生脂質(zhì)過氧自由基（ROS之一）的ESR信號，其g值與峰形均與文獻(xiàn)記載的脂質(zhì)過氧自由基相同。加入硒化合物時，相同條件下產(chǎn)生脂質(zhì)過氧自由基的ESR信號幅值明顯衰減，且硒化合物的濃度越高，衰減越大。實(shí)驗(yàn)還表明：有機(jī)硒化合物清除自由基的能力大于無機(jī)硒化合物。對三個有機(jī)硒化合物二乙酸硒化物、二丙酸硒化物和二丙晴硒化物的清除自由基的能力比較的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是：二丙酸硒化物>二丙晴硒化物>二乙酸硒化物。這與不同硒化合物電子供體能力及其對卵磷脂分子中不飽和脂肪酸鏈的親和力有關(guān)。北京大學(xué)李崇熙教授和中科院上海冶金所劉征先參與了指導(dǎo)工作。 胡松洲用上述硒化合物對幾種不飽和脂肪酸過氧自由基作用，觀察到不飽和脂肪酸的不飽和度越大，硒化合物的保護(hù)作用越大。 綜上所得結(jié)論是：通過實(shí)驗(yàn)首次用電子自旋共振（ESR）技術(shù)證實(shí)了硒化合物是脂質(zhì)過氧自由基的清除劑。這個結(jié)果給我們以信心，使研究工作沿著這一思路往前走，探討硒化合物與ROS各主要物種的作用。 系列二烷基二硒化合物與脂質(zhì)過氧自由基、單線態(tài)氧的作用及Ebselen對羥基自由基（·OH）的作用 汪新文對合成的系列二烷基二硒化合物（R碳原子數(shù)n=2-6）研究了它們與ROS作用。ESR實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)所合成的硒化合物都能清除活性氧自由基。結(jié)果還表現(xiàn)出清除效果依R碳原子數(shù)為奇數(shù)或偶數(shù)而異的奇偶規(guī)律。當(dāng)碳原子數(shù)為奇數(shù)時其清除效果明顯大于偶數(shù)，這與Schwarz等在硒的生物效應(yīng)研究中發(fā)現(xiàn)的奇偶規(guī)律相符合。吳叔鴒、邢軍、伍躍輝用氣相色譜法研究了上述二烷基二硒化合物對亞甲蘭光敏化氧化二甲基呋喃反應(yīng)的影響，觀察到這些硒化合物是單線態(tài)氧的淬滅劑，測定了淬滅速度常數(shù)，探討了淬滅作用的機(jī)理。鮑俊華、涂歡、楊祥良等用自旋捕獲ESR技術(shù)證明，自旋捕獲劑 DMPO和 PBN能捕獲羥基自由基，所得到的ESR信號因體系中的硒化合物Ebselen及其衍生物的存在而衰減，表明這些硒化合物對羥基自由基（·OH）和超氧陰離子（O2ˉ˙）有清除作用。 真實(shí)生物膜的實(shí)驗(yàn) 范華漢用紅細(xì)胞膜進(jìn)行了相關(guān)研究。紅細(xì)胞膜在低溫下經(jīng)紫外線輻照也可產(chǎn)生脂質(zhì)過氧自由基的ESR信號。用有機(jī)硒化合物共同培養(yǎng)紅細(xì)胞膜，對照組為不含硒的紅細(xì)胞膜。結(jié)果表明有機(jī)硒化合物共同培養(yǎng)紅細(xì)胞膜具有清除活性氧自由基的能力，不含硒的紅細(xì)胞膜則無作用。 硒與脂質(zhì)過氧自由基作用機(jī)理—硒中心自由基的產(chǎn)生 文獻(xiàn)曾報(bào)道硒防輻射作用可能是其產(chǎn)生硒中心自由基。汪新文等推測硒與脂質(zhì)過氧自由基的作用也可能與其產(chǎn)生硒中心自由基有關(guān)。通過質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)獲得了硒化合物對脂質(zhì)過氧自由基的清除是由于硒中心自由基所致的信息。實(shí)驗(yàn)觀察到，在20eV（接近紫外線輻照能量）的電子轟擊下RSeSeR，可分裂生成RSeSe˙碎片。這說明硒化合物分子中硒—碳鍵斷裂，生成了硒中心自由基RSeSe˙。 量子化學(xué)計(jì)算結(jié)果支持硒中心自由基的生成，從理論化學(xué)的視角闡明了硒與脂質(zhì)過氧自由基作用機(jī)理 孫杰根據(jù)重元素CNDO/2參量法對硒選擇了有關(guān)參量，采用CH3Se·類型的硒中心自由基的構(gòu)型優(yōu)選值，通過自旋非限制性(UHF)的CNDO/2(s-pd-f)方法對二乙酸硒化物、二丙酸硒化物和二丙晴硒化物，進(jìn)行了有關(guān)計(jì)算。結(jié)果表明，自由基中未成對電子主要定域于硒原子的Px軌道上。因此，無論從硒原子，特別是Px軌道的空間位置，或是從其上所攜帶的負(fù)電荷來看，都十分有利于它捕捉親電的脂質(zhì)過氧自由基。硒原子上所攜帶的凈電荷的大小順序是： 二丙酸硒化物﹥二丙晴硒化物﹥二乙酸硒化物。未成對電子軌道能級(HOMO)的高低順序也是：二丙酸硒化物﹥二丙晴硒化物﹥二乙酸硒化物。而HOMO能級越高，就越有利于給出電子以破壞親電的脂質(zhì)過氧自由基。上述計(jì)算結(jié)果與這三個化合物清除脂質(zhì)過氧自由基的ESR實(shí)驗(yàn)結(jié)果完全一致，這就支持了硒化合物通過硒中心自由基發(fā)揮清除作用的設(shè)想。 硒能催化產(chǎn)生(ROS)是硒的兩面性的表現(xiàn) 程驛和馮志明對亞硒酸納、還原性谷胱甘肽、過氧化氫體系進(jìn)行了研究。用鄰苯三酚自氧化法和電子自旋共振（ESR）技術(shù)均證實(shí)了：在此反應(yīng)體系中通過亞硒酸鈉的催化作用產(chǎn)生了超氧陰離子（O2ˉ˙）等ROS物種。說明在不同劑量條件下，一方面硒既能清除ROS，另一方面硒又能產(chǎn)生ROS。這表現(xiàn)出硒的生物效應(yīng)的兩面性。 硒的Weinberg劑量—效應(yīng)曲線的微觀機(jī)制 孫恩杰、楊祥良、鄒娟、徐輝碧等，對國內(nèi)外有關(guān)硒的生物效應(yīng)、硒的劑量與ROS 關(guān)系，特別是對我們自己的比較長期研究工作，進(jìn)行了系統(tǒng)的綜合分析。提出了：“硒的生物效應(yīng)—劑量關(guān)系的活性氧自由基機(jī)理。”硒對活性氧自由基的清除和產(chǎn)生均與體系中硒的劑量密切相關(guān)，同時又與活性氧自由基密切相關(guān)。比較低濃度的硒表現(xiàn)出對活性氧自由基的清除作用。比較高濃度的硒表現(xiàn)出對活性氧自由基產(chǎn)生的催化作用。硒的劑量、生物效應(yīng)與活性氧自由基的三者關(guān)系體現(xiàn)了硒的Weinberg劑量—效應(yīng)曲線的微觀機(jī)制。后來，陳春英、程幫豪還在生物體系進(jìn)行了三者關(guān)系的實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了這一設(shè)想。Weinberg曲線通常研究的是劑量—效應(yīng)關(guān)系，對硒而言，我們提出了劑量—效應(yīng)—ROS三者的關(guān)系，它揭示了劑量—效應(yīng)的微觀機(jī)制。 第二部分研究工作的指導(dǎo)老師有：徐輝碧、廖寶涼、蘇 嫦、周井炎和黃開勛。 第三部分：1993—2003硒與活性氧自由基(ROS)作用研究的深入：新技術(shù)應(yīng)用 硒誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中的ROS調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 王海濤、楊祥良研究了“亞硒酸鈉誘導(dǎo)SW480細(xì)胞凋亡過程中活性氧的作用”。用結(jié)腸癌SW480腫瘤細(xì)胞為模型，將亞硒酸鈉與該細(xì)胞共同培養(yǎng)，研究亞硒酸鈉對SW480細(xì)胞生長和凋亡的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)亞硒酸鈉，可抑制細(xì)胞生長，降低細(xì)胞的存活率，并誘導(dǎo)SW480細(xì)胞凋亡。在這個過程中ROS的含量顯著增加，說明ROS在亞硒酸鈉誘導(dǎo)SW480細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮著調(diào)控作用。至此，我們對硒與ROS的研究工作從對自由基清除進(jìn)入與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制、離子通道等相關(guān)的研究新階段。 硒通過離子通道拮抗活性氧ONOOˉ（過氧亞硝基陰離子）對神經(jīng)細(xì)胞毒的保護(hù)作用 易永等合成了過氧亞硝基陰離子，用Fura-2顯微熒光測定鈣的技術(shù)發(fā)現(xiàn)，ONOOˉ作用于MN9D細(xì)胞，短時間內(nèi)即可導(dǎo)致其細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度的劇烈升高。結(jié)果提示ONOOˉ的這種作用主要是通過激活L-型鈣離子通道，使細(xì)胞外鈣大量內(nèi)流。Ebselen能有效拮抗ONOOˉ對鈣離子濃度的影響，并存在一定的劑量效應(yīng)關(guān)系。涂歡也觀察到在單個神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)羥基自由基（˙OH）對鈣離子濃度的影響，及硒化合物的抑制作用，類似上述對于ONOOˉ的研究結(jié)果。 高中洪研究了黃芩黃酮的抗氧化及其對神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷的保護(hù)作用。 系統(tǒng)研究了四種主要的黃芩黃酮對羥基自由基（˙OH）、超氧陰離子（O2ˉ˙）等清除作用，探討了黃芩黃酮清除ROS活性的構(gòu)效關(guān)系。由于是首次報(bào)道 ROS對神經(jīng)細(xì)胞 損傷時黃芩黃酮的保護(hù)作用，論文發(fā)表后引用率很高。 至此，我們從硒化合物對ROS的作用推廣到具有抗氧化作用的中藥與ROS體系的作用，說明了硒與活性氧自由基關(guān)系研究，原理上有一定的普遍性。 瞿祥虎等根據(jù)生物信息學(xué)原理，采用計(jì)算機(jī)程序?qū)φ婧松镂鞍谆蛑蠸ECIS 進(jìn)行了比較和結(jié)構(gòu)表征。 在43個 硒蛋白基因的3ˊ非翻譯區(qū)(UTR)都能找到1-2個可能的 SECIS 莖-環(huán)結(jié)構(gòu)。所有硒蛋白都具有的三段保守堿基是：AUGA-(A)AA-GA.而在一些隨機(jī)挑選的非硒蛋白基因中均未找到典型的SECIS 莖-環(huán)結(jié)構(gòu)。所得結(jié)果支持SECIS是真核生物硒蛋白基因的一個獨(dú)有特征，且SECIS就位于3ˊ非翻譯區(qū)(UTR)的觀點(diǎn)。此方法對尋找具有重要生物功能的新的硒蛋白提供了一定的依據(jù)。 應(yīng)用研究： （1）天天明滴眼液 我們與河南醫(yī)科所韓秀嫻大夫合作研究發(fā)現(xiàn)了微量元素、中藥能阻止雞眼軸長的增加，陸家政證明它們能清除眼晶體的ROS。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了一種防治兒童近視的滴眼液。獲臨床批準(zhǔn)后，此滴眼液轉(zhuǎn)給武漢制藥廠。1996年進(jìn)入市場，名為：“天天明滴眼液。” 現(xiàn)改名為：“冰珍清目滴眼液”，由武漢遠(yuǎn)大天天明藥業(yè)公司生產(chǎn)。我們以研究出這個藥品而受到鼓舞。 （2）胰島素口腔噴劑 為減輕糖尿病人每天打針的痛苦，我們決定研制一種非注射胰島素，這是一個難度較大的自選項(xiàng)目，后獲得國家的支持。參加這個項(xiàng)目的有田衛(wèi)群、吳慶知、朱玉山、盛希群、陳澤憲等。1997-1999，在實(shí)驗(yàn)室研制成功并用透射電鏡證實(shí)胰島素通過了口腔粘膜。1999年12月通過國家評審的答辯，獲得了臨床批件，科研組出色地完成了臨床前的研究任務(wù)。由于在選擇轉(zhuǎn)讓公司上的失誤，致使尚未獲生產(chǎn)批件。 第三部分的主要的指導(dǎo)老師：徐輝碧、黃開勛、楊祥良、高秋華、劉瓊、高中洪、楊繼林和彭紅等。 第四部分：2003—2013硒蛋白與疾病的關(guān)系的深入研究及鐵的相關(guān)研究 1992年北京醫(yī)科大學(xué)舉行的全國“生物無機(jī)化學(xué)發(fā)展動向座談會”的紀(jì)要中提到，我國的生物無機(jī)化學(xué)躍上了幾個“臺階”。從研究小分子跨到研究生物大分子；從研究單一分子到研究分子系統(tǒng)；從研究化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)到研究生物系統(tǒng)。這幾個跨躍使我們從總體上有能力趕上世界研究的主流。我們的研究正是經(jīng)過了這幾個跨躍，使我們在“硒蛋白與疾病關(guān)系”研究方面，在世界上占有一席之地。在此期間獲批了“生物無機(jī)化學(xué)與藥物湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”，于2004年12月建設(shè)立項(xiàng)，2008年通過驗(yàn)收。 1. 硒蛋白與疾病的關(guān)系 對硒蛋白與疾病關(guān)系的研究，主要圍繞以下三個方面的內(nèi)容展開： (1)硒與血管動脈粥樣硬化 ① 硒對氧化型固醇導(dǎo)致血管損傷的抑制作用 對包括血管在內(nèi)的21個大鼠組織攝入硒的分布進(jìn)行了測定，結(jié)果顯示缺硒鼠和足硒鼠蛋白硒的分布有明顯差別，將二者的比值用Rf表示，發(fā)現(xiàn)大鼠眼Rf值最大，其次就是血管。說明眼和血管中的消耗更快，硒在眼和血管組織中發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步采用凝膠電泳和同位素標(biāo)記技術(shù)發(fā)現(xiàn)硒在血管中以硒蛋白的形式存在發(fā)揮作用。在此基礎(chǔ)上，揭示了硒對氧化型固醇導(dǎo)致血管損傷的抑制發(fā)揮重要作用。 ② 硒對血管抗氧化能力的影響 研究結(jié)果揭示，缺硒鼠血管GPx、TR的活性和總抗氧化能力明顯下降，ROS的濃度和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA明顯增加。如果缺硒鼠注入Triol上述變化更加顯著，補(bǔ)硒可有效逆轉(zhuǎn)這種變化。細(xì)胞做實(shí)驗(yàn)，得到類似的結(jié)果，并觀察到劑量效應(yīng)和時間效應(yīng)。研究中還首次發(fā)現(xiàn)血管硒營養(yǎng)狀態(tài)對血管TR的調(diào)控：長期缺硒引起大鼠血管組織TR的活性及mRNA表達(dá)增加。氧化型固醇注入血管會增加誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶的活性，使體內(nèi)NO的水平過量升高。NO與超氧陰離子結(jié)合，形成過氧亞硝酸根離子（ONOO-），可使蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子損傷，從而對血管造成損傷。補(bǔ)硒可以抑制這一現(xiàn)象。 ③ 硒對血液前列環(huán)素和血栓素濃度平衡的調(diào)節(jié)作用 研究結(jié)果表明硒缺乏會導(dǎo)致血液流動減慢，而氧化型固醇會使血液流動更慢，加之抗氧化能力下降，一些有害成分如活性氧與血管內(nèi)皮的作用時間延長，從而使得內(nèi)皮的損傷更大；硒可明顯抑制Triol誘導(dǎo)血液前列環(huán)素和血栓素濃度比值的變化，使血液流動達(dá)到正常，加上抗氧化能力增加，從而減少了有害成分對內(nèi)皮的損傷。這可能是血管硒蛋白預(yù)防動脈粥樣硬化的重要機(jī)理之一。 ④ 硒對氧化型固醇誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞凋亡的抑制 血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）非正常凋亡是動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)理的一個重要環(huán)節(jié)。對細(xì)胞進(jìn)行吖啶橙染色后，熒光顯微鏡可見對照組細(xì)胞飽滿，胞漿呈紅色，核內(nèi)均勻染呈綠色，凋亡細(xì)胞極少；而Triol作用24h后，細(xì)胞體積變小，細(xì)胞核染色質(zhì)固縮，部分可見凋亡小體，且Triol濃度的增大，凋亡細(xì)胞增加。而經(jīng)Na2SeO3和/或Vc預(yù)處理，凋亡細(xì)胞明顯減少。流式細(xì)胞儀對凋亡細(xì)胞進(jìn)行定量測定，結(jié)果顯示VSMC經(jīng)不同濃度的Triol處理24h，其凋亡率隨Triol 濃度的增大而增加，呈現(xiàn)劑量的依賴性。經(jīng)50nM Na2SeO3預(yù)處理VSMC 12h或24h，再用Triol處理24h。研究了硒抑制Triol 引起的細(xì)胞凋亡及機(jī)理。 ⑤ 硒與血管鈣化 血管鈣化是一種常見的病理生物礦化，指羥基磷灰石晶體在病變或損傷的大、中動脈組織的沉積，它是心血管疾病(如動脈粥樣硬化、冠心病等)、糖尿病、慢性腎臟病及骨質(zhì)疏松等多種疾病的病理特征和重要危險(xiǎn)因素。氧化應(yīng)激是血管鈣化形成的主要誘導(dǎo)因素。基于血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)向成骨細(xì)胞分化是血管鈣化形成的細(xì)胞基礎(chǔ)，我們研究了硒對過氧化氫和超氧陰離子誘導(dǎo)的VSMCs向成骨細(xì)胞分化的影響及機(jī)制。結(jié)果顯示，硒通過硒蛋白抗氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原狀態(tài)抑制了氧化應(yīng)激激活的絲裂原激活蛋白激酶(MAPKs)信號途徑和PI3K/Akt信號途徑，同時抑制了氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡途徑，最終抑制了VSMCs向成骨細(xì)胞分化及鈣化。該結(jié)果揭示了硒、氧化應(yīng)激、血管鈣化三者的關(guān)系，為硒預(yù)防動脈粥樣氧化等心血管疾病提供了新的機(jī)理解釋。 (2) 硒與糖尿病 硒與糖尿病的關(guān)系比較復(fù)雜，展現(xiàn)出兩面性。早期研究表明硒具有類胰島素作用，然而近來研究發(fā)現(xiàn)長期攝入超營養(yǎng)劑量硒具有促糖尿病作用，這一作用與幾種硒蛋白密切相關(guān)，如GPx-1、SelS等。 我們著重以SelS和亞硒酸鈉為對象，研究了SelS缺乏、亞硒酸鈉對糖尿病發(fā)生發(fā)展的干預(yù)作用及其機(jī)制。 ① 硒對1型和2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的干預(yù)作用 我們的結(jié)果表明，在四氧嘧啶或鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠中，灌胃給與亞硒酸鈉2周可顯著降低其血糖。補(bǔ)硒增加了胰腺組織中硒蛋白GPx-1和SelS的表達(dá)水平，抑制了小鼠胰腺和肝臟的氧化應(yīng)激，并抑制促炎癥細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α 和IFN-γ的mRNA表達(dá)，改善了胰腺組織的免疫失衡，從而改善糖尿病病情。但在高脂飼料聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠中，灌胃給與亞硒酸鈉4周對血糖無明顯影響，而是顯著地促進(jìn)其胰島素抵抗。進(jìn)一步的研究表明，補(bǔ)硒4周促進(jìn)了糖尿病小鼠肝臟組織中的氧化應(yīng)激，激活了ROS-JNK信號通路，從而抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使胰島素敏感性進(jìn)一步受損。 ② 長期高硒攝入對胰島素敏感性的損傷作用及其機(jī)制 我們的結(jié)果表明，與缺硒組和足硒組小鼠相比，高硒組（喂食2.0 mg Se/kg飼料3個月）血漿胰島素水平和胰島素抵抗指數(shù)顯著升高，葡萄糖耐量和胰島素耐量受損。而且，高硒組小鼠肝臟和骨骼肌組織中IR、IRS-1及Akt磷酸化水平顯著下降，出現(xiàn)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙。上述結(jié)果與國際同行的最新研究結(jié)果一致，均表明長期高硒攝入可誘導(dǎo)正常小鼠產(chǎn)生胰島素抵抗和2型糖尿病癥狀，而本課題組首次證實(shí)了肝臟和骨骼肌中胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻介導(dǎo)了高硒攝入的促糖尿病作用，為闡明這一作用的分子機(jī)制提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 ③ SelS對肝細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥、氧化應(yīng)激與胰島素抵抗的抑制作用 我們的結(jié)果表明，葡萄糖胺處理導(dǎo)致HepG2細(xì)胞中SelS表達(dá)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平升高，胰島素信號分子的磷酸化水平下降。采用siRNA技術(shù)使細(xì)胞中SelS基因沉默后，葡萄糖胺誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平進(jìn)一步升高，胰島素信號分子的磷酸化水平進(jìn)一步下降，表明SelS基因沉默加劇了葡萄糖胺誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和胰島素抵抗。上述結(jié)果提示SelS具有抗氧化功能，并對肝細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗具有抑制作用，研究結(jié)果為理解SelS的生物學(xué)功能及其與糖尿病的關(guān)系提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 ④ SelK在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的調(diào)節(jié)作用 SelK和SelS在蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)上具有類似性，已知SelS是一個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)節(jié)蛋白，但未見到SelK在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下的作用。為此，我們采用SelK小分子RNA干擾等技術(shù)研究了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激試劑β-ME和Tm對SelK表達(dá)的影響和SelK對于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的HepG2細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。結(jié)果表明，10 mM β-ME和10 μg/mL Tm可分別顯著增加HepG2細(xì)胞中SelK mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)至200%、240%和250%、240%。RNA干擾抑制SelK mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)可明顯促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果第一次揭示了SelK是一個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)節(jié)蛋白，并且在保護(hù)細(xì)胞抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮重要作用。 ⑤ SelS對脂肪細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗的抑制作用 我們的結(jié)果表明，軟脂酸鈉處理導(dǎo)致3T3-L1脂肪細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗，當(dāng)SelS基因沉默后，此作用進(jìn)一步加劇。這提示SelS對脂肪細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗具有抑制作用，這種作用可能與SelS作為ERAD逆向轉(zhuǎn)運(yùn)通道中的重要組成部分密切相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)信號通路中IRE-1α / JNK信號通路是介導(dǎo)上述效應(yīng)的主要信號通路。 ⑥ ONOO-對骨骼肌細(xì)胞中胰島素信號分子基因表達(dá)的影響 一定濃度的ONOOˉ處理骨骼肌細(xì)胞，顯著減少了IR、IRS-1、CAP、Cbl和Glut4的基因表達(dá)水平，并具有濃度依賴性。而且，ONOOˉ在低濃度下促進(jìn)HepG2細(xì)胞膜蛋白和胞質(zhì)蛋白的酪氨酸磷酸化，可能起到信號分子的作用；在高濃度下抑制膜蛋白和胞質(zhì)蛋白的磷酸化，可能與胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)無論在基礎(chǔ)狀態(tài)下還是在胰島素刺激狀態(tài)下，低濃度的ONOOˉ促進(jìn)了胰島素受體的自磷酸化和激酶活性，可能作為一個信號分子，而高濃度的ONOOˉ抑制了胰島素受體的自磷酸化和激酶活性，可能介導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生。ONOOˉ的這種雙向調(diào)節(jié)作用可能與它對胰島素受體的硝化和氧化修飾有關(guān)。 (3) 硒與白內(nèi)障 糖尿病性白內(nèi)障是糖尿病患者中最常見的慢性并發(fā)癥之一，開展糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制的研究，具有重要的科學(xué)意義和應(yīng)用價值。 我們以硒性白內(nèi)障和糖尿病性白內(nèi)障為對象，研究了硒致白內(nèi)障和硒蛋白R在晶狀體上皮細(xì)胞中的作用。 ① 亞硒酸鈉致白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制的研究 硒性白內(nèi)障作為一種實(shí)驗(yàn)性動物模型，用以模擬人類的老年性白內(nèi)障。但是硒性白內(nèi)障的產(chǎn)生必須在大鼠開眼之前注射亞硒酸鈉，開眼之后即使加大亞硒酸鈉的劑量，也無法造模成功，這種年齡上的特異性至今原因不明。為此，以硒性白內(nèi)障模型動物為對象，采用氫氧化鑭示蹤法檢測了不同年齡段血－視網(wǎng)膜屏障的發(fā)育情況，結(jié)果表明未開眼Wistar鼠的抗氧化能力不是其易于形成白內(nèi)障的主要原因，而真正原因是由于未開眼幼鼠血－視網(wǎng)膜屏障發(fā)育不成熟，使得大量的亞硒酸鈉進(jìn)入眼中，導(dǎo)致晶狀體氧化損傷而出現(xiàn)白內(nèi)障。 為探討亞硒酸鈉誘發(fā)幼鼠白內(nèi)障形成的機(jī)理，我們研究了硒誘導(dǎo)hLE細(xì)胞SRA01/04凋亡及其途徑。結(jié)果說明，較高劑量的亞硒酸鈉可明顯誘發(fā)的hLE細(xì)胞凋亡，其途徑主要是通過誘發(fā)產(chǎn)生的活性氧介導(dǎo)的線粒體途徑，這與我們早期的研究結(jié)果是一致的。 ② 硒蛋白R（蛋氨酸亞砜還原酶）對晶狀體氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用 首先，我們以鏈脲佐菌素（STZ）誘發(fā)的糖尿病小鼠的晶狀體為研究對象，比較了糖尿病早期小鼠和正常鼠晶狀體的變化。發(fā)現(xiàn)部分小分子量的晶狀體蛋白質(zhì)含量明顯下降，而55kDa 左右的蛋白含量有升高趨勢；而MsrB1的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平顯著下降；總蛋白中MetO、MDA、蛋白羰基水平均顯著升高，晶狀體組織中總巰基（TSH）含量顯著降低，表明糖尿病小鼠晶狀體受到氧化損傷，生物大分子發(fā)生氧化修飾，這與糖尿病小鼠晶狀體Msrs表達(dá)受到抑制、抗氧化能力下降，對Met 損傷的修復(fù)功能受到影響的結(jié)果相一致。 進(jìn)一步以hLE細(xì)胞為對象，發(fā)現(xiàn)高糖和MsrB1基因沉默均降低了hLE細(xì)胞存活率；高糖使MsrB1的mRNA和蛋白的表達(dá)降低，高糖與MsrB1 基因沉默共同作用引起胞內(nèi)ROS和MDA水平的顯著升高，hLE細(xì)胞凋亡率顯著增加；而且線粒體膜壓的下降，細(xì)胞色素c 向胞質(zhì)釋放加劇，caspase-3 酶活顯著升高。表明高糖和MsrB1 基因沉默引起了細(xì)胞凋亡，且凋亡過程可能是通過胞內(nèi)ROS 對線粒體的損傷所介導(dǎo)，可見MsrB1 對晶狀體上皮細(xì)胞氧化還原平衡有重要的調(diào)節(jié)作用。 ③ MsrB1(SelR)對過氧亞硝酸根誘發(fā)人晶狀體上皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用 基于過氧亞硝酸根（ONOO?）在糖尿病患者血管等組織中的存在，首先我們研究了MsrB1對ONOO? 誘導(dǎo)hLE細(xì)胞凋亡的抑制作用。結(jié)果表明低濃度的ONOO? 可以刺激hLE細(xì)胞增殖，而高濃度的ONOO? 明顯導(dǎo)致hLE細(xì)胞死亡的增加。單獨(dú)的ONOO? 處理或MsrB1基因沉默都可以誘導(dǎo)hLE細(xì)胞中氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生，激活caspase-3，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。當(dāng)MsrB1基因沉默細(xì)胞經(jīng)300 μM ONOO? 處理后，使這一現(xiàn)象進(jìn)一步加劇。說明MsrB1在抑制ONOO? 導(dǎo)致的氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡和緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中起著重要的作用，且MsrB1也可以通過抑制caspase-3的激活和DNA的氧化損傷保護(hù)hLE細(xì)胞抵抗由ONOO? 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的發(fā)生。 進(jìn)一步我們研究了MsrB1對ONOO? 誘導(dǎo)hLE細(xì)胞骨架F-actin損傷的保護(hù)作用。結(jié)果表明低濃度的ONOO? 可以促進(jìn)F-actin的組裝，而高濃度的ONOO? 會損害F-actin的組裝，與此同時，伴隨著ERK1/2激活和ERK1/2抑制。高濃度的ONOO? 作用于MsrB1基因沉默的細(xì)胞加劇了細(xì)胞中F-actin的去組裝和ERK的失活，進(jìn)一步的研究顯示F-actin的去組裝伴隨著F-actin蛋白硝化水平的增加，bFGF是通過MEK依賴性途徑激活ERK1/2的磷酸化，而ONOO? 是通過MEK非依賴性途徑激活的ERK1/2磷酸化。 硒蛋白與疾病關(guān)系的研究先后在Free Radical Biology and Medicine、 Biochemical and Biophysical Research Communications、Biochimica et Biophysica Acta、Archives of Biochemistry and Biophysics、Journal of Inorganic Biochemistry、Journal of Biological Inorganic Chemistry、Experimental Eye Research、Toxicology Letters、Toxicology and Applied Pharmacology、Journal of Nutritional Biochemistry、Life Sciences、Analytical and Bioanalytical Chemistry、Chemico-Biological Interactions、Molecular and Cellular Biochemistry、Biological Trace Element Research等期刊上發(fā)表，在國際上產(chǎn)生了一定的影響，黃開勛應(yīng)邀于2010年五月底在日本京都市京都大學(xué)舉行的“第九屆硒的生物醫(yī)學(xué)國際會議”作了“硒蛋白S與糖尿病”的大會邀請報(bào)告，并受邀成為10th International Symposium on Selenium in Biology and Medicine’（國際硒的生物醫(yī)學(xué)研討會）International Scientific and Program Organizing Committee成員。2013年與康奈爾大學(xué)Xingen Lei教授合作在Free Radical Biology and Medicine上發(fā)表了以周軍為第一作者的特邀綜述論文1篇（Selenium and Diabetes——Evidence from animal studies. Free Radical Biology and Medicine 2013, 65: 1548-1556），在這篇論文中，結(jié)合本課題組的工作系統(tǒng)介紹了該研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展，被Free Radical Biology and Medicine選為亮點(diǎn)論文（Highlighted Article）。期刊編輯部在論文發(fā)表同期配發(fā)了專題述評，并對該論文給予高度評價：“全面概括了對于硒與2型糖尿病之間意外聯(lián)系的最新認(rèn)識”；“將為最終理解這一意外現(xiàn)象并在人類營養(yǎng)與健康中合理使用硒鋪平道路”。 在硒蛋白與疾病關(guān)系的研究中，參與研究的研究生包括：瞿祥虎、吳慶知、湯蓉、池泉、劉紅梅、周軍、張愚、曾金紅、杜少卿、李軼、賈義、陳宏杰等。 指導(dǎo)教師：黃開勛、劉紅梅、周軍、徐輝碧 2．鐵對機(jī)體中蛋白質(zhì)酪氨酸硝化的促進(jìn)作用及機(jī)理和聚合物磁性硅的研究 （1）研究了血紅素催化NO2--H2O2體系硝化蛋白質(zhì)酪氨酸殘基的條件和影響因素 發(fā)現(xiàn)血紅素催化NO2--H2O2體系硝化蛋白的效率與其過氧化物酶活性密切相關(guān)。血紅素可與某些特定結(jié)構(gòu)的多肽或蛋白結(jié)合，形成相應(yīng)的復(fù)合物。當(dāng)血紅素與Ab結(jié)合時，過氧化物酶活性增高，且催化蛋白質(zhì)酪氨酸殘基硝化的能力也增強(qiáng)，該作用可能與阿爾茲海默病患者腦中蛋白質(zhì)酪氨酸硝化水平上升有關(guān)。通過對血紅素- Ab復(fù)合物催化NO2--H2O2體系硝化蛋白質(zhì)的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血紅素-Ab復(fù)合物催化的蛋白質(zhì)酪氨酸硝化位點(diǎn)與游離血紅素催化的結(jié)果不同，游離血紅素催化硝化的位點(diǎn)處于蛋白的疏水區(qū)域，而血紅素- Ab復(fù)合物催化的硝化位點(diǎn)更傾向于疏水區(qū)域。 （2）在一些動物模型上研究了疾病與蛋白質(zhì)酪氨酸硝化的關(guān)系 在鐵過載大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，大鼠的肝臟中蛋白質(zhì)酪氨酸硝化水平顯著高于正常組，其中谷氨酸脫氫酶和谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶都是可被硝化的蛋白；在糖尿病大鼠模型中，通過免疫沉淀的方法，確證了糖尿病組織和血清中α-烯醇酶是一種易于發(fā)生酪氨酸硝化的蛋白質(zhì)。與正常大鼠相比，糖尿病心肌、肝臟和血清中α-烯醇酶的表達(dá)和硝化水平顯著上升，經(jīng)液-質(zhì)聯(lián)用技術(shù)鑒定了糖尿病大鼠心肌中α-烯醇酶的硝化位點(diǎn)在Tyr257 和Tyr131；在鐵過載糖尿病大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)鐵過載促進(jìn)了糖尿病大鼠肝臟葡萄糖激酶硝化位點(diǎn)的增加（糖尿病：Tyr-413，Tyr-289；鐵過載糖尿病：Tyr-413，Tyr-289和Tyr-61）。并發(fā)現(xiàn)隨著硝化位點(diǎn)的增加，GK的硝化程度隨之加強(qiáng)，與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)。 （3）鐵絡(luò)合劑或抗氧化劑對血紅素-NO2--H2O2體系導(dǎo)致的蛋白質(zhì)酪氨酸硝化和氧化的影響 在體外化學(xué)體系中研究了一些鐵絡(luò)合劑或抗氧化劑對血紅素-NO2--H2O2體系導(dǎo)致的蛋白質(zhì)酪氨酸硝化和蛋白質(zhì)氧化的影響，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)抗氧化物可以有效抑制該體系導(dǎo)致的蛋白質(zhì)酪氨酸硝化，但對蛋白質(zhì)氧化的作用抑制效果較差。鐵絡(luò)合劑去鐵敏(DFO)在低濃度時，可促進(jìn)蛋白質(zhì)氧化，其促氧化作用的機(jī)理是促進(jìn)了O2?- 的生成。鐵過載大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充黃芩苷可降低鐵過載導(dǎo)致的肝損傷，同時也可有效降低鐵過載引起的肝臟蛋白質(zhì)酪氨酸硝化。 （4）聚合物磁性硅的研究 合成并表征了以下幾種新型的磁性吸附劑如：巰基修飾的磁性硅球，GMA-IDA接枝的聚合物磁性硅球（簡稱GMA-IDA/SiO2/Fe3O4），EDTA修飾的殼聚糖磁性硅球（簡稱EDTA/chitosan/SiO2/Fe3O4），及LBL法制備的殼聚糖/聚丙烯酸接枝的磁性吸附劑（簡稱Na-(chitosan/PAA)n/MPC），并應(yīng)用于水溶液中重金屬及陽離子染料的去除，同時還用于多種中藥提取液如當(dāng)歸藥液，黃芪藥液及二者的復(fù)方藥液中的重金屬的去除，結(jié)果表明EDTA/chitosan/SiO2/Fe3O4 能顯著去除中藥中超標(biāo)的多種重金屬如銅、鎘及鉛等。特別是對當(dāng)歸藥液中的重金屬，不僅使其含量降低至國家限量標(biāo)準(zhǔn)以下，而且在去除重金屬前后，當(dāng)歸藥液中的主要藥效學(xué)成分如阿魏酸的含量，藥液的HPLC指紋譜圖等都沒有發(fā)生顯著的變化，這些結(jié)果發(fā)表在“中國中藥雜志”上，說明EDTA/chitosan/SiO2/Fe3O4 是一種在中藥重金屬去除方面，有潛在應(yīng)用價值的磁性吸附劑，同時相關(guān)工作還發(fā)表在國際期刊如Chemical Engineering Journal, Separation Science and Technology, Journal of Wuhan University of Technology – Materials Science 等SCI 收錄的雜志上。 參與這部分研究的主要研究生包括：趙玉玲、張燕、盧乃浩、袁燦、李雪犁、黃以、洪帆、王世珍等。 主要指導(dǎo)老師：高中洪、李海玲、彭紅、黃開勛 平臺建設(shè)： 生物無機(jī)化學(xué)與藥物湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室是在華中科技大學(xué)“生物無機(jī)化學(xué)與藥物研究室”的基礎(chǔ)上，整合華中科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院生物無機(jī)化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)和生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院納米藥物研究的力量，于2004年12月建設(shè)立項(xiàng)，2008年通過驗(yàn)收。 第五部分：2003—2013納米藥物的研究 1999年在北京舉行的生物無機(jī)化學(xué)戰(zhàn)略研討會上，王夔先生提出了研究無機(jī)化合物的生物尺寸效應(yīng)問題。當(dāng)時，鄧英正在研究雄黃誘導(dǎo)ECV-304凋亡。為此，在謝長生教授實(shí)驗(yàn)室制備了不同粒徑的雄黃進(jìn)行研究，觀察到了尺寸效應(yīng)。基于這一點(diǎn)，楊祥良和徐輝碧比較早地提出進(jìn)行 “納米藥物”研究，同時得到領(lǐng)導(dǎo)大力支持。由于化學(xué)樓實(shí)驗(yàn)室面積難于滿足一個新方向發(fā)展的需要，經(jīng)校領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)，納米藥物科研組遷至東11樓，參加到生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的行列。納米藥物研究組產(chǎn)生于化學(xué)系的生物無機(jī)科研組，成長在生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院。在發(fā)展中，得到學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)特別是黨總支書記耿建萍同志的關(guān)心和支持。經(jīng)過十幾年的努力，集全校的力量，于 2009年，科技部批準(zhǔn)我校建立國家納米藥物工程技術(shù)研究中心（籌），于2012年通過了驗(yàn)收。 從一個新的思路，發(fā)展到建立國家級的研究平臺，令人深思。在這里，我們介紹的是納米藥物研究所的一部分與生物無機(jī)化學(xué)有關(guān)的工作。 生物無機(jī)化學(xué)中的納米技術(shù) 納米科技的快速發(fā)展，深刻影響并促進(jìn)許多學(xué)科和技術(shù)的發(fā)展，對生物無機(jī)化學(xué)也不例外。近年來，許多無機(jī)納米材料，如：碳納米材料（石墨烯、碳納米管）、磁性納米材料（四氧化三鐵、三氧化二鐵、鐵鉑合金）、納米二氧化鈦、硅納米材料（二氧化硅、多孔單晶硅）、量子點(diǎn)（硒化鎘、碲化鎘）等在納米藥物和納米載藥系統(tǒng)、醫(yī)學(xué)影像對比劑，包括它們的生物安全性和納米毒理學(xué)研究，極大地拓展了生物無機(jī)化學(xué)研究領(lǐng)域，促進(jìn)了生物無機(jī)化學(xué)學(xué)科的發(fā)展。 近十五年來，在學(xué)術(shù)帶頭人楊祥良教授指導(dǎo)并參與下，在納米生物無機(jī)化學(xué)研究領(lǐng)域也開展了相關(guān)研究，包括： （1）多功能納米磁球用于腦膠質(zhì)瘤的靶向磁共振成像； （2）納米二氧化鈦透皮行為與毒性機(jī)理； （3）三維石墨烯與細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)； （4）量子點(diǎn)在納米藥物動力學(xué)研究中的應(yīng)用 （1）多功能納米磁球用于腦膠質(zhì)瘤的靶向磁共振成像（Lf-SPIONs） 浸潤性神經(jīng)膠質(zhì)瘤（腦膠質(zhì)瘤）是成年人最常見的原發(fā)性腦腫瘤。謝輝、朱艷紅等發(fā)現(xiàn) C6 腦膠質(zhì)瘤上乳鐵蛋白 (Lf) 受體表達(dá)高于癌旁組織與正常腦組織 (p